API dell'atazanavir

API dell'atazanavirè un farmaco antiretrovirale utilizzato principalmente nel trattamento dell'infezione da HIV. Appartiene a una classe di farmaci chiamati inibitori della proteasi, che agiscono inibendo l'enzima proteasi di cui l'HIV ha bisogno per replicarsi, riducendo così la carica virale nell'organismo. Inibisce l'azione dell'enzima proteasi, fondamentale per la maturazione delle particelle virali infettive. Prevenendo questo processo, il farmaco aiuta a sopprimere la replicazione virale, controllando così l’infezione.

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Inibizione del legame competitivo e della scissione della proteasi

Mimetismo dello-stato di transizione: il gruppo idrossile centrale (-OH) dell'atazanavir imita lo stato di transizione durante la scissione del legame peptidico, consentendo uno stretto legame competitivo ai due residui catalitici di acido aspartico (Asp25 / Asp25') nel sito attivo dell'omodimero della proteasi dell'HIV-1.

Blocco dell'elaborazione Gag/Gag-Pol: inibendo selettivamente l'elaborazione della poliproteina virale, Atazanavir previene la condensazione del nucleo del capside e la maturazione del virione, producendo particelle virali non-infettive, morfologicamente immature.

Enzimi metabolici ospiti e interazioni con i trasportatori

Inibizione dell'enzima UGT1A1: Atazanavir è un potente inibitore dell'uridina difosfato glucuronosiltransferasi umana 1A1 (UGT1A1). Blocca la glucuronidazione della bilirubina non coniugata, fungendo da driver molecolare primario dell’iperbilirubinemia negli studi clinici e preclinici sulla sicurezza.

Substrato/inibitore di CYP3A4 e P-gp: funziona sia come substrato che come inibitore competitivo del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e della glicoproteina P- (P-gp / ABCB1), rendendolo un composto di riferimento chiave per lo studio dei fenomeni di "potenziamento farmacocinetico" e della cinetica di trasporto transmembrana.

La solubilità dell’atazanavir diminuisce all’aumentare del pH. L'acidità gastrica è quindi un fattore importante nell'assorbimento orale e i medicinali che riducono l'acidità possono ridurre l'esposizione all'atazanavir. Questa dipendenza dal pH dovrebbe essere considerata durante la selezione dell'API, lo sviluppo della formulazione e la valutazione delle interazioni farmacologiche.

Un singolo risultato di solubilità nell'acqua purificata non è sufficiente per caratterizzare il comportamento della sua formulazione. Misurazioni più utili includono la solubilità e la dissoluzione nelle condizioni di pH rilevanti, la dimensione delle particelle, le proprietà dello stato solido- e la stabilità con gli eccipienti previsti. Un cambiamento nella forma del sale o nella dimensione delle particelle può migliorare la dissoluzione in condizioni di test selezionate, ma il suo effetto sul prodotto finito deve essere verificato.

Atazanavir è strettamente associato al metabolismo mediato dal CYP3A- e inibisce l'UGT1A1. Gli studi di interazione devono considerare entrambe le direzioni: un medicinale co- somministrato può modificare l'esposizione ad atazanavir, mentre atazanavir o il suo booster possono modificare l'esposizione ad un altro medicinale. Gli agenti che riducono l'acidità, i farmaci correlati al CYP3A- e altri antiretrovirali sono gruppi importanti da valutare.

I cambiamenti nel gene della proteasi dell'HIV-1 possono ridurre la sensibilità all'atazanavir. La valutazione della resistenza deve considerare la precedente esposizione agli inibitori della proteasi, il genotipo della proteasi virale, la sensibilità fenotipica quando disponibile e l’attività degli altri medicinali nel regime. Una singola mutazione non deve essere trattata come un profilo completo di resistenza crociata: le combinazioni di mutazioni e la storia del trattamento influenzano l'interpretazione.