API dell'emtricitabina

Inibizione competitiva e terminazione della catena del DNA

Competizione del substrato: FTC-TP imita da vicino il substrato naturale deossicitidina trifosfato (dCTP) e si lega in modo competitivo al sito attivo della trascrittasi inversa (RT) dell'HIV-1 o della DNA polimerasi dell'HBV.

Blocco dell'allungamento (interruzione della catena): a causa dell'assenza di un gruppo 3'-idrossile (-OH) sull'anello ossatiolanico di FTC, una volta incorporato FTC-TP nel DNA virale a filamento singolo-in crescita, impedisce la formazione di successivi legami fosfodiesterici 3'-5', portando all'immediata terminazione fisica della catena della sintesi del DNA virale.

Emivita intracellulare prolungata-e tossicità mitocondriale minima

Indice di selettività elevato: rispetto agli NRTI di prima-generazione (come AZT e ddI), FTC-TP mostra un'affinità estremamente bassa per le DNA polimerasi cellulari umane e (in particolare mostra un'inibizione trascurabile contro Pol , che è responsabile della replicazione del DNA mitocondriale). Di conseguenza, mostra una tossicità mitocondriale minima.

Emivita intracellulare estesa-: FTC-TP possiede un'emivita intracellulare estesa-di oltre 39 ore nei linfociti umani, fornendo una solida base farmacologica molecolare per la somministrazione una volta-giornaliera (QD) e una protezione duratura nella profilassi pre-esposizione (PrEP).

Dopo essere entrata nella cellula, l'emtricitabina (FTC) viene fosforilata dagli enzimi dell'ospite nella sua forma attiva, emtricitabina 5'-trifosfato. Questo metabolita compete con il substrato naturale deossicitidina trifosfato per la trascrittasi inversa dell'HIV-1. Una volta incorporato nel DNA virale, impedisce l’ulteriore estensione della catena. La ricerca considera quindi sia l'esposizione al composto originario che la formazione del suo metabolita intracellulare attivo.

Emtricitabina ha attività anche contro il virus dell'epatite B (HBV), ma non è approvata come trattamento- autonomo per l'epatite B cronica. Nelle persone con coinfezione HIV/HBV, l'interruzione di un regime contenente emtricitabina- può essere seguita da un peggioramento acuto dell'epatite B.

Le sostituzioni M184V e M184I nella trascrittasi inversa dell'HIV-1 sono fondamentali per la ricerca sulla resistenza all'emtricitabina. Sono rilevanti anche per la resistenza crociata-con la lamivudina, un analogo nucleosidico strettamente correlato. L’attività di un regime contenente emtricitabina contro l’HIV resistente non può essere dedotta solo dall’API; l'interpretazione richiede il genotipo virale, la sensibilità fenotipica quando disponibile e l'attività degli altri farmaci nel regime. Queste caratteristiche rendono emtricitabina utile per studiare la pressione di selezione antivirale e le strategie di combinazione.

Emtricitabina produce un’esposizione sistemica dopo somministrazione orale, ha un basso legame con le proteine ​​plasmatiche e viene eliminata principalmente attraverso i reni. La ridotta funzionalità renale ne modifica la farmacocinetica e deve essere presa in considerazione durante lo sviluppo del prodotto finito-. Ciò è particolarmente importante per le combinazioni a dose fissa-: i loro componenti possono avere requisiti diversi per l'uso nell'insufficienza renale, pertanto gli aggiustamenti applicabili a un prodotto emtricitabina a singolo agente- non possono essere applicati automaticamente a un prodotto in combinazione.

Il profilo di sicurezza di emtricitabina deve essere interpretato nel contesto del prodotto finito e del regime antiretrovirale completo. Una riacutizzazione dell’epatite B dopo la sospensione è una preoccupazione particolare per le persone con coinfezione HIV/HBV. Al contrario, i rischi associati ad un altro componente di un prodotto combinato non dovrebbero essere automaticamente attribuiti all’emtricitabina stessa. La ricerca API dovrebbe distinguere le proprietà del singolo composto dalle interazioni all'interno di una formulazione e dai risultati osservati nell'uso clinico.