API di Ertugliflozin

Inibizione ultra-selettiva dei trasportatori renali SGLT2

Selettività target: Ertugliflozin mostra una selettività oltre 2.000- volte per SGLT2 rispetto a SGLT1 (espresso principalmente nell'intestino tenue e nel miocardio), garantendo una precisa inibizione del riassorbimento renale del glucosio ed eliminando gli effetti avversi gastrointestinali fuori bersaglio.

Meccanismo d’azione: si lega in modo competitivo al trasportatore SGLT2 nel segmento S1 dei tubuli renali prossimali, bloccando il 30%-50% del glucosio filtrato e accompagnando il riassorbimento del sodio, abbassando il glucosio plasmatico e inducendo la diuresi natriuretica.

Ripristino del feedback tubuloglomerulare e riduzione della pressione intraglomerulare

L’aumento dell’apporto di sodio alla macula densa attiva il feedback tubuloglomerulare, innescando la costrizione arteriolare afferente per alleviare l’iperfiltrazione intraglomerulare, l’iperperfusione e le lesioni da stress fisico.

Cambio di substrato metabolico e protezione mitocondriale

Induce uno stato metabolico simile a un rapido-, promuovendo la lipolisi e la chetogenesi epatica (ad esempio, -idrossibutirrato). I cardiomiociti e le cellule renali utilizzano i corpi chetonici come un efficiente combustibile energetico, aumentando la produzione di ATP e riducendo il consumo di ossigeno.

Un’importante questione di ricerca è come l’esposizione sistemica e l’escrezione urinaria di glucosio possano muoversi in direzioni diverse. Nello studio sulla compromissione renale-descritto nell'etichetta del prodotto statunitense, l'esposizione plasmatica a ertugliflozin aumentava con il peggioramento della funzionalità renale, mentre l'escrezione urinaria di glucosio nelle 24-ore diminuiva con una maggiore compromissione renale. Una concentrazione plasmatica più elevata del farmaco quindi non indica necessariamente una risposta più forte all’escrezione del glucosio.

Gli studi clinici e sugli animali dovrebbero misurare insieme la funzionalità renale, la glicemia o il carico di glucosio filtrato, la concentrazione plasmatica del farmaco e l'escrezione urinaria di glucosio. L'interpretazione dell'attività farmacodinamica dalla sola concentrazione plasmatica può oscurare le differenze causate dal modello di malattia.

Ertugliflozin viene eliminato principalmente attraverso la O-glucuronidazione mediata da UGT1A9 e UGT2B7, formando due metaboliti glucuronidi. Il metabolismo ossidativo mediato dal CYP- è un percorso più piccolo. Ertugliflozin è anche un substrato della glicoproteina P- (P-gp) e BCRP. Queste proprietà lo rendono utile per studi sulla glucuronidazione, identificazione dei metaboliti e trasporto di membrana.

Gli studi di interazione dovrebbero distinguere l'inibizione enzimatica, l'induzione enzimatica e lo stato del substrato del trasportatore. Essere un substrato del trasportatore non stabilisce, di per sé, un'interazione clinicamente significativa con ogni inibitore di quel trasportatore.

VERTIS CV ha valutato ertugliflozin in persone con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata. Il suo esito cardiovascolare composito primario soddisfaceva il criterio di non inferiorità rispetto al placebo; il risultato non dovrebbe essere descritto come prova di superiorità nel ridurre gli eventi cardiovascolari maggiori. Le analisi hanno riportato un rischio inferiore di primo ricovero in ospedale per insufficienza cardiaca, mentre i risultati esplorativi sui reni hanno fornito motivo per ulteriori indagini. Lo stato e l'interpretazione statistica di ciascun endpoint dovrebbero essere indicati separatamente.

La ricerca sulla sicurezza dovrebbe affrontare i rischi legati all’inibizione del SGLT2. L'attuale etichettatura statunitense mette in guardia contro chetoacidosi, deplezione di volume, infezioni del tratto urinario, infezioni micotiche genitali, fascite necrotizzante del perineo e amputazione degli arti inferiori-. Anche l’ipoglicemia richiede attenzione quando ertugliflozin viene utilizzato con insulina o secretagoghi dell’insulina. La chetoacidosi può verificarsi senza il grado di iperglicemia normalmente previsto, quindi la sola lettura della glicemia non può escluderla.

Gli studi sugli API e sugli animali devono mettere in relazione la dose somministrata con l'esposizione sistemica misurata, la funzionalità renale, lo stato dei fluidi e gli endpoint correlati ai chetoni. Una concentrazione che appare sicura in un modello cellulare selezionato non può sostituire la tossicologia a dosi ripetute-o una valutazione del rischio umano.

Diabete di tipo 2 e disturbi del metabolismo del glucosio-lipidi

Ampiamente utilizzato per valutare il ripristino della funzione delle cellule pancreatiche -in condizioni di glucotossicità, i miglioramenti nella sensibilità all'insulina e la regolazione della gluconeogenesi epatica.

Protezione cardiovascolare e rimodellamento miocardico

Impiegato in modelli di danno da ischemia/riperfusione miocardica, ipertrofia cardiaca e insufficienza cardiaca per studiarne l'efficacia nell'attenuare la fibrosi miocardica, migliorare la funzione endoteliale e inibire la proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari.

Nefropatia diabetica e fibrosi renale (IRC)

Applicato per valutare la riduzione del rapporto urinario tra albumina-e-creatinina (UACR), la soppressione della transizione epiteliale tubulare renale-mesenchimale (EMT) e la downregulation della via di segnalazione TGF- 1/Smad.